引言 炎 症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)是一组病因尚未明确的慢性肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病(Crohn’s disease,CD)和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)。两者的临床、病理特点既有相同性,又有差异性。IBD的发病机制尚未完全阐明。各种遗传和环境因素,如肠道菌群的改变、肠道通透性的增加均会引起肠道免疫失调,导致胃肠道损伤的发生。全球发病率和东西方差异UC发病率——西方国家二战后上升,现开始下降;——东欧、亚洲及发展中国家等原低发病率地区开始上升。CD发病率——亚洲和南美<1/100,000(但可能正在上升);——南欧、南非1-3/100,000;——新西兰、澳大利亚16/100,000,加拿大14/100,000;——美国7/100,000(仅据Minnesota州Olmsted县数据);——城区发病率偏高,社会阶层较高人群偏高。多数研究显示,CD发病率的上升都是由社会阶层较高人群开始,但会随着时间的推移越来越普遍化。低发病率地区人群若在青春期前移民至发达国家,则其发病率随之上升。这在移民后出生的第一代中表现尤为明显。“卫生假说”解释了发达国家与发展中国家IBD发病率不同的原因。假说认为,儿童时期较少暴露于感染及不卫生环境的个体,丧失了肠道中潜在的“有益”微生物或能够促进T细胞发育的微生物,抑或因没接触过有害的微生物而未能形成一个足够完善的免疫系统,从而导致慢性免疫性疾病的发生率升高,包括IBD。发达国家UC较CD先出现,但在过去的20年中,CD的发病率已普遍超过UC。发展中国家IBD正日益增加,但目前仍是UC比CD更常见。例如,有报道印度UC/CD的发病率为8:1(曾是10:1)。CD发病的高峰年龄为30-40岁,随后随着年龄的增长而逐渐下降,但UC的发病率在30-70岁之间较稳定。亚洲IBD的发病率近年来呈持续增长的趋势(特别是东亚)。同时,虽日本从社会经济学角度属于发达国家,但其发病率亦逐年上升。CD发病率在儿童患者中女性多于男性,但在过去10年,成年患者男性的发病率高于女性,预计随着时间的推移,男女发病率将逐渐相等。UC发病率无明显性别差异。东西方IBD临床特征的差异CD区别于UC的主要特征是:近端结肠病变,会阴病变,瘘管,组织学肉芽肿形成及肠壁全层病变。CD肉芽肿见于50%的患者,瘘管见于25%的患者。值得注意的是,虽然北美、南美、欧洲、澳大利亚和新西兰为完全不同的地区,其CD和UC的表现却非常相似。但是,不同地区之间的差异仍然是存在的。例如,巴基斯坦UC和CD的肠外表现均比西方国家少得多(西方若包括关节痛,25%的患者都有肠外表现),也极少见肛周病变及瘘管形成。印度CD出现症状的高峰年龄较西方国家晚10年,更常见累及结肠,但瘘管形成少见。成年患者IBD的诊断全面的体格检查及详备的病史回顾是IBD诊断的关键。多种检查,包括血液检查、粪便检查、内镜检查、活检及影像学检查有助于排除其它病因,明确诊断。病史询问症状——腹泻(血便、粘液便),腹痛,呕吐,体重下降,肠外表现,瘘管形成,肛周病变(CD),发热。询问目前的任一症状是否在过去曾出现过(以防过去有过疾病发作漏诊)。当前症状的持续时间,是否影响夜间睡眠、工作及正常社会活动等。询问可能出现的所有肠外表现,包括关节炎、眼部炎性病变、皮肤病变、骨质疏松、骨折及静脉血栓形成等。判断是否存在心境障碍。近期及过去是否有过肠道感染。是否有结核史及结核接触史。旅行史。用药史,包括抗生素及非甾体类抗炎药(NSAIDs)。家族史(IBD,乳糜泻,结直肠癌)。吸烟史。症状IBD是一种慢性、反复发作的疾病。症状在活动期可表现为轻度到重度不等,缓解期可减轻甚至消失。一般来说,所表现出的症状取决于病变累及的肠管部位。与消化道炎性损伤相关的症状腹泻——便中可含粘液或血;——夜间腹泻;——排便失禁。便秘——可为局限于直肠的UC的主要症状(直肠炎);——顽固性便秘无排气见于肠梗阻。排便疼痛或便血排便急迫里急后重腹部痉挛、疼痛——CD常位于右下腹或脐周,中-重度UC位于左下腹。恶心、呕吐,多见于CDCD、UC相关的全身症状(见于部分病例)发热食欲下降体重减轻疲劳盗汗生长迟滞原发性闭经并发症肠道并发症大出血:多见于UC溃疡的大出血。CD少见,且回肠溃疡比结肠炎多见。——5%-10%的CD患者有胃或十二指肠溃疡;——儿童患者累及近端小肠更多见。肠穿孔CD腹腔脓肿狭窄和梗阻(肠腔狭窄可因急性炎症、水肿引起,也可因慢性纤维化所致)——CD狭窄多为炎性§炎性狭窄可通过药物治疗缓解;§瘢痕狭窄(固定或纤维化)需要内镜或手术介入缓解。——UC结肠狭窄除非证实为其它原因所致,均应考虑为恶性病变。瘘管和肛周病变——CD特征性病变§积极的药物治疗效果不佳或脓肿形成需手术介入;§高复发性;§若无药物治疗条件,则单纯的瘘管可行手术治疗。——尿道或阴道瘘管罕见,可引起气尿、粪尿或阴道排气,进一步导致尿路感染及妇科炎症的发生。中毒性巨结肠——相对罕见,但危及生命的并发症(以X线腹平片上结肠扩张为特征)。需积极的药物治疗,若无效,则在24小时内需行手术治疗(UC比CD更常见)。癌变——UC病程8年以上者患结肠癌的风险明显增加;CD若累及大部分结肠,则具有类似的风险。癌变风险与病程、早年发病及散发性结直肠癌家族史相关。——UC伴原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)也是胆管癌及结直肠癌风险增加的一个因素。PSC在UC更常见,但在CD的发病率已有所增加。——小肠CD发生小肠腺癌的风险亦增加,但罕见。肠外并发症高达25%的IBD患者合并肠外并发症,其中15%-20%为关节痛,其余为合并其它系统的炎症性疾病。一些并发症的出现甚至早于IBD的确诊,同时,一些并发症病程独立于IBD进展(即使是行全结肠切除的UC患者,也无法影响强直性脊柱炎及PSC的病程进展;但多数患者关节痛的程度与IBD活动度平行)。可能包括:——关节炎为最常见的并发症;——其它肠外并发症包括强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、结节性红斑、虹膜炎、葡萄膜炎、巩膜外层炎及PSC;——可多种并发症同时发生;——骨质疏松、静脉血栓形成、缺血性坏死及缺血性动脉事件在IBD的发生率亦高于普通人群;——最常见的肝脏疾病为非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfatty liver disease,NAFLD);——CD肾结石及胆石形成。体格检查全身——一般状况——苍白——恶液质——杵状指——营养状态——脉搏、血压——体温——体重、身高腹部——包块——膨隆——压痛、反跳痛、肌卫——肠鸣音改变(梗阻)——肝肿大——手术疤痕肛周——疣——裂隙——瘘管——脓肿——肛门指检(排除肛周狭窄、直肠包块)肠外部位口、眼、皮肤、关节的检查——阿弗他溃疡——关节病——葡萄膜炎、巩膜外层炎——结节性红斑——坏疽性脓皮病——Sweet’s综合征(急性嗜中性粒细胞性皮肤病)——原发性硬化性胆管炎(慢性肝病的表现)——代谢性骨病实验室检查粪便检查——常规便检及培养,排除细菌、病毒或寄生虫引起的腹泻;——艰难梭菌检查(即使是之前未使用抗生素也应注意此点);——若患者无血便,测大便潜血及便白细胞以提高下消化道内镜的指征。若诊疗机构具备下消化道内镜检查的能力,则无需进行此项检查;——巨细胞病毒(CMV:适用于免疫抑制剂治疗及长期类固醇治疗的患者);——钙卫蛋白、乳铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶※。血液检查——全血细胞计数(CBC);——血红细胞沉降率,C反应蛋白及血清类粘蛋白。指标水平和炎症程度及疾病活动度非完全相关;——电解质和白蛋白、铁蛋白可反映钙、镁、VB12的吸收障碍或丢失问题;——活动期IBD血清铁蛋白水平可上升,但同时也有可能在严重缺铁时处于正常范围。转铁蛋白饱和度亦可用来评价贫血的水平。若条件允许,最好行可溶性转铁蛋白受体(sTfR)检测(价格昂贵,亦为急性期蛋白);——血清VB12水平下降提示吸收障碍;——肝酶和肝功能检测(INR,胆红素,白蛋白);——HIV。P-ANCA和ASCA(用于IBD分类)——p-ANCA抗原阳性,ASCA阴性提示UC;——P-ANCA抗原阴性,ASCA阳性提示CD;——若内镜检查或影像学检查可作出更明确的诊断,则无需进行此二项检查。Crohn’s结肠炎时,p-ANCA可阳性,因此,若病变为未分类的结肠炎,则不能鉴别CD及UC。ASCA对CD特异性更高。除有瘘管形成、会阴病变、大便带血等确切症状表明非乳糜泻,均应行乳糜泻相关抗体检测。排除结核(结核高发病率地区适用)——PPD皮试(部分国家如巴西直径>10mm阳性;美国>5cm阳性);——血清PPD抗体检测;——γ干扰素法(Quantiferon,T-SPOT,TB检查)。影像学及内镜检查腹部平片——在一些病例中可判断是否存在结肠炎症及炎症范围;——怀疑肠梗阻及肠穿孔时选用;——排除中毒性巨结肠。钡剂灌肠/小肠钡剂造影——严重病例不推荐选用;——小肠钡剂造影目前仍被普遍用于评定上消化道(GI)至远端小肠病变;——钡剂灌肠在无内镜检查条件的情况下或结肠镜不能完全通过狭窄段的情况下可能有助于病变观察。乙状结肠镜、结肠镜——检查溃疡、炎症、出血及狭窄;——结肠及末端回肠多点活检;——重症及暴发型病例为结肠镜检查相对禁忌症,以防肠穿孔的发生;——普通治疗无效的病例行乙状结肠镜或结肠镜前,若为长期行免疫抑制治疗的病例,需考虑CMV感染;若便检无法排除艰难梭菌感染,亦需考虑此可能;——UC及Crohn’s结肠炎病程8年以上患者需定期行结肠镜随访筛查不典型增生。上消化道内镜——有上消化道症状(恶心、呕吐及上腹部疼痛)需行此项检查(注意:因上消化道病变更多见于儿童CD,故此项为儿童CD患者常规检查)。断层影像:计算机断层扫描(CT)、超声(US),MRI(包括CT和MRI肠道成像)。——有助于判断病变范围、严重程度及CD肠穿孔的并发症。超声和MRI为首选,因患者多较年轻,可能需长期反复检查。胶囊內镜在怀疑CD诊断但其它检查阴性时有帮助。推进式小肠镜、双气囊小肠镜——其它检查均阴性时明确小肠病变;——可能为达到小肠狭窄部位行球囊扩张的有效方法。有胆汁淤积迹象时,需行MRCP或ERCP检查。有需要的病例可行双能X线骨密度仪(DEXA)检查评定骨密度。胸片检查用于排除肺结核,同时也用于判断是否有膈下游离气体存在,排除穿孔。注:应尽量减少常规放射检查,以降低放射性恶变的发生率。级联化流程:IBD诊断级联1:诊断的选择级联1:根据可利用的资源选择诊断方式。可利用资源时:1. 体格检查;2. 粪便检查,排除感染,行隐血实验、便白细胞检查;3. CBC,血清白蛋白;4. HIV和TB高发地区需行相关检测;5. 有条件者行乙状结肠镜或结肠镜检查;6. 无条件行内镜检查但可行钡剂检查者,则需同时行小肠钡剂造影及钡剂灌肠检查。可利用资源充足时:1. 体格检查;2. 粪便检查,排除感染;3. 便隐血实验、便白细胞检查(若有条件行内镜检查则无需行此2项检查);4. CBC,血清白蛋白,血清铁蛋白,C反应蛋白(CRP);5. HIV和TB高发地区需行相关检测;6. 有条件者行乙状结肠镜或结肠镜检查;7. 无条件行内镜检查但可行钡剂检查者,则需同时行小肠造影及钡剂灌肠检查;8. 腹部超声;9. 腹部CT。有更多可利用资源时:1. 体格检查;2. 粪便检查,排除感染;3. CBC,血清白蛋白,血清铁蛋白,CRP;4. HIV和TB高发地区需行相关检测;5. 结肠镜检查;6. 腹部超声;7. 腹部影像学检查首选MRI,因其无放射性,其次为CT;8. TB高发病率地区,行下消化道内镜检查时必须送检TB培养,此点至关重要;9. 若无法明确是否为小肠病变,行小肠钡剂造影;10. 怀疑有结肠瘘时,若断层影像学扫描不能明确病变且结肠镜检查不能完成,需行钡剂灌肠检查;11. 疑诊CD但通过上述检查仍不能确诊时,行胶囊內镜检查。评估诊断标准:见表1-5。UC和CD鉴别诊断:见表6。诊断原则:首发病例若缺乏典型临床、影像学、内镜或组织病理学表现,需随访3-6月。无法鉴别CD与TB时,需行试验性抗结核治疗,观察治疗效果。结肠镜检查发现弥漫性炎症且便培养阴性并不足以确诊UC,UC的诊断要求长期慢性炎症改变(若一直未能确诊,需观察6个月),并同时需组织学慢性炎症征象。长期UC及CD结肠炎需行结肠癌筛查。鉴别诊断:见表7。IBD和肠结核作出IBD诊断前,必须排除肠结核;尚未证实副结核分枝杆菌及IBD之间存在因果关系;TB高发人群或地区,若不能排除TB诊断,需先行试验性抗结核治疗,不可用激素治疗;TB症状出现的顺序为:发热、腹痛、腹泻,而CD症状出现的顺序为:腹痛、腹泻、发热(常不出现);TB病程呈连续性,CD病程呈缓解、复发交替,有助于TB和CD的鉴别;TB可能有腹水及肝脾肿大表现,CD罕见。见表8。IBD治疗引言IBD治疗的关键是能够让患者充分了解自己所患的疾病,了解自己的病情。医师应鼓励患者积极参与各项决策,从而提高患者的依从性。IBD的治疗是一个以药物为基础的长期综合的控制疾病的过程。医师在用药的过程中,应注意可能出现的药物相互作用及副作用。因有不少患者需手术治疗,内外科医师之间应密切协作,使患者能够得到最优化、最有效的治疗。IBD的治疗应基于:是UC还是CD(尽管在早期治疗中,是否明确并不重要);病变部位及表型;严重程度;并发症;患者对症状的反应;患者对药物治疗的耐受性;患者目前所能得到的诊治条件;病程及持续时间,包括过去一年复发的次数。治疗目标为:改善并维持患者的一般状况(病人自觉生活质量提高);治疗急性病变——消除症状,尽量减小副作用及长期的不良反应;——减轻肠道炎症,尽量达到粘膜愈合。维持无激素缓解(减少复发的频率及严重程度,减少激素依赖);预防并发症及手术;维持良好的营养状态。饮食及生活方式需注意:饮食对UC/CD炎症活动的影响尚不清楚,但饮食结构的调整有助于减轻症状:——病情活动期应减少纤维摄入。若可以耐受,则可维持乳制品的摄入;——低渣饮食可减少排便次数;——溃疡性直肠炎时可进高渣饮食(病变局限于直肠时便秘比腹泻更常见);——少数数据表明减少可酵解寡糖、双糖、单糖及多元醇的摄入可减轻IBD的症状。CD饮食及生活方式改变的可减轻炎症:——流质、配方饮食及禁食(NPO状态)可减轻梗阻症状。全肠内营养可减轻炎症性病变,特别是在儿童患者;——戒烟有助于缓解CD病程,从整体健康角度讲,对UC患者亦有益(戒烟与UC发作有关)。减压及适当的处理压力可改善症状。必要时可寻求心理工作者的帮助,需谨防同时患精神疾病的可能性。IBD药物治疗氨基水杨酸:抗炎药物——包括:§5-氨基水杨酸(5-ASA),美沙拉嗪;§在美国及西欧上市的口服制剂:柳氮磺胺吡啶,美沙拉嗪,奥沙拉嗪,巴柳氮;直肠局部给药制剂:美沙拉秦灌肠剂(液体或泡沫)和栓剂。——可用于治疗结肠炎的发作及维持缓解。——氨基水杨酸类用于UC缓解期治疗包括:§5-ASA口服或直肠局部给药;§5-ASA口服 + 局部联合治疗;§直肠局部给药5-ASA比激素更有效。——柳氮磺胺吡啶主要用于治疗累及结肠的CD病变。——柳氮磺胺吡啶治疗者需同时补充叶酸。——必须达到有效治疗剂量:活动期2-4.8g/d,维持期≥2g/d。糖皮质激素:——通常可迅速抑制炎症、缓解症状;——IBD急性发作期且足量5-ASA治疗无效时有使用指征;——不可用于维持缓解;——副作用限制其(长期)使用;——给药途径取决于病变部位及病变程度:§静脉给药(甲强龙、氢化可的松);§口服给药(泼尼松、泼尼松龙、布地奈德、地塞米松);§直肠局部给药(灌肠剂、泡沫剂、栓剂)。免疫调节剂:——包括:§硫代嘌呤:6-巯基嘌呤(6-MP)及硫唑嘌呤(AZA),用于UC或CD;§钙依赖磷酸酶抑制剂:环孢素A(CsA)用于UC,他克莫司用于CD;§甲氨蝶呤(MTX),用于CD和UC(虽无确切证据表明可用于UC,但因此药价格低廉,在尚无抗TNF药物的国家仍值得一试)。——硫代嘌呤及MTX起效较慢,初次给药后需2-3月见效,但CsA一周内即可见效——不作为急性发作期治疗用药(急性重症UC时CsA除外)。——以下情况适用:§减轻或消除IBD的激素依赖;§氨基水杨酸类及激素类药物治疗均无效或效果不佳;§UC和CD氨基水杨酸类难以维持缓解;§瘘管治疗首选;§CD复发激素治疗后替代用药;§在激素依赖病例,用于维持缓解及激素撤药;§开始AZA或6-MP治疗之前,行硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)水平表型或基因型测定有利于指导用药剂量。若酶水平很低,则用药风险可能很高。若无条件性此项检查,需在用药后第2周、第4周以及之后每隔4周复查CBC。即使有条件行此项检查,也应每月复查CBC。钙依赖磷酸酶抑制剂:特殊情况方可使用。§CsA仅限用于急性重症结肠炎;§他克莫司仅限用于其它治疗方案均无效的CD;§用药时间不可超过6个月,以限制肾毒性。若仍需继续用药,则需调整为其它免疫抑制剂,如AZA,6-MP或MTX;§接受CsA治疗的患者12个月内行结肠切除术的几率相当高;§静脉CsA取得预期治疗效果后需改为口服用药,或加用6-MP,AZA或MTX。抗TNF药物(非“一线”治疗方案)——英夫利昔单抗(infleximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)为美国食品和药物管理局(FDA)批准用药,用于中度-重度 + 标准治疗效果不佳的CD; ——英夫利昔(IFX)用于激素难治性重症UC的挽救治疗; ——在TB及HBV较流行的发展中国家,IFX的使用会导致此两种疾病复发,需谨慎用药; ——静脉IFX的药效可维持8周左右,规律而有计划性的给药比不规律间断给药效果好。若治疗效果不佳,可将剂量加至5mg/kg-10mg/kg,或缩短给药间隔。阿达木单抗2周皮下注射一次,若效果不佳,可调整为每周给药。赛妥珠单抗4周皮下注射一次; ——同时使用免疫抑制剂是否可获更加效果仍有争议,SONIC与COMMIT两项研究结果相互矛盾。在医疗资源缺乏的机构,规律且有计划的维持治疗尚是一个遥不可及的梦,而间断治疗是目前唯一的选择(不可避免免疫原性的问题)。根据SONIC研究结果,若有条件应同时使用AZA治疗,以降低免疫原性,增强疗效;——infliximab是已通过随机试验证实可用于瘘管治疗的唯一用药;——诱发淋巴瘤的几率很低,但仍为目前关注的问题。其它肿瘤的发生率也可能增高;——轻微感染及重症感染的风险亦为目前关注的问题;——若患者对一种抗TNF药物不耐受或治疗失败,换用其它抗TNF药物依然有效。 抗生素——甲硝唑和环丙沙星为CD治疗中最常用的抗生素; ——用于各种CD并发症的治疗,如肛周病变、瘘管、炎性包块及狭窄部位细菌过度繁殖; ——虽尚无随机对照试验证实,甲硝唑及环丙沙星仍为会阴瘘管的一线用药; ——尚无数据表明抗生素对UC有效,但常规作为暴发性结肠炎的经验用药。 益生菌——肠道菌群的改变可诱发或加重IBD; ——尽管目前益生菌已作为很多IBD患者的常规用药,仍无确切证据表明益生菌对UC或CD的有治疗效果;——少数研究表明E. coli Nissle 1917对IBD的治疗不劣于5-ASA,但这些研究支持率不高。2项意大利研究及1项意大利/英国研究均发现由8种益生菌组成的VSL#3可以减少结肠袋炎的发作。实验中的药物(举例)——UC:抗粘附分子,抗细胞因子治疗,抗炎蛋白;——CD:抗粘附分子,抗细胞因子,T细胞标记治疗,间质干细胞。对症支持治疗,如非暴发型UC用易蒙停止泻;回肠切除术后用考来烯胺。——对乙酰氨基酚镇痛治疗,若效果不佳可用可待因镇痛;——VB12不足应予以补充;——阳光照射不足的地方需常规补充VD;——所有患者常规补充多种维生素;——慢性缺铁性贫血若不能耐受口服铁剂,需行肠外补铁(每周肌注或静脉给药)。病变程度及用药选择见表9。手术治疗IBD患者因手术或药物控制效果不佳而入院治疗的费用占总费用的一半以上。CD的手术治疗70%-75%的CD患者在病程发展的过程中,因药物治疗失败或并发症的发生需行手术治疗; 手术对CD并无根治作用,手术后CD仍可复发; 部分患者手术后可达到CD的长期缓解; CD可行的手术方式包括: ——脓肿引流;——节段切除;——肠道旷置狭窄成形;——回结肠或回直肠吻合;——严重的肛周瘘管形成时,回肠或结肠造瘘。 UC的手术治疗25%-30%的UC因治疗无效或出现不典型增生而需行手术治
胃食管反流病( gastroesophageal reflux disease,GERD) 系指胃内容物反流入食管, 引起不适症状和( 或) 并发症的一种疾病。GERD 可分为非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, NERD)、糜烂性食管炎( erosive esophagitis,EE) 和Barrett 食管(Barrett’s esophagus,BE) 三种类型。在GERD 的三种疾病形式中,NERD 最为常见,约占GERD的70%;EE 可合并食管狭窄、溃疡和消化道出血;BE 有可能发展为食管腺癌。【流行病学】 GERD的流行率有明显的地理差异。本病在西方国家较为常见,但亚洲的发病率正在逐年上升。美国约有45%的成人有烧心症状,约20%每周一次,约10%每天都有。男子的发生率约为女子2~3倍,白人多于黑人。1998年北京和上海、西安地区GERD流行病调查显示:胃食管反流症状的发生率分别为8.97%及10.98%;GERD的患病率分别为5.77%及3.87%;EE发病率分别为1.92%及2.40%。【病因和发病机制】 胃食管反流病的主要发病机制是抗反流防御机制减弱和反流物对食管黏膜攻击作用的结果。(一)食管抗反流防御机制减弱抗反流防御机制包括抗反流屏障,食管对反流物的清除及黏膜对反流攻击作用的抵抗力。1、抗反流屏障 是指在食管和胃交接的解剖结构,包括食管下括约肌(lower esophagem sphincter,LES)、膈肌脚、膈食管韧带、食管与胃底间的锐角(His角)等,上述各部分的结构和功能上的缺陷均可造成胃食管反流,其中最主要的是LES的功能状态。LES是指食管末端约3cm~4cm长的环形肌束。正常人静息时LES压为10 mmHg~30mmHg,为一高压带,防止胃内容物反流人食管。LES部位的结构受到破坏时可使LES压下降,如贲门失弛缓症手术后易并发反流性食管炎。一些因素可导致LES压降低,如某些激素(如缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等)、食物(如高脂肪、巧克力等)、药物(如钙拮抗剂、地西泮)等。腹内压增高(如妊娠、腹水、呕吐、负重劳动等)及胃内压增高(如胃扩张、胃排空延迟等)均可引起LES压相对降低而导致胃食管反流。一过性LES松弛(transit LES relaxation,TLESR)是近年研究发现引起胃食管反流的一个重要因素。正常情况下当吞咽时,LES即松弛,食物得以进人胃内。TLESR是指非吞咽情况下LES自发性松弛,其松弛时间明显长于吞咽时LES松弛的时间。TLESR既是正常人生理性胃食管反流的主要原因,也是LES静息压正常的胃食管反流病患者的主要发病机制。2、食管清除作用 正常情况下,一旦发生胃食管反流,大部分反流物通过1~2次食管自发和继发性蠕动性收缩将食管内容物排入胃内,即容量清除,是食管廓清的主要方式。剩余的则由唾液缓慢地中和。故食管蠕动和唾液产生的异常也参与胃食管反流病的致病作用。食管裂孔疝是部分胃经膈食管裂孔进入胸腔的疾病,可引起胃食管反流并降低食管对酸的清除,导致胃食管反流病。3、食管黏膜屏障 反流物进入食管后,食管还可以凭借食管上皮表面黏液、不移动水层和表面HCO[、复层鳞状上皮等构成的上皮屏障,以及黏膜下丰富的血液供应构成的后上皮屏障,发挥其抗反流物对食管黏膜损伤的作用。因此,任何导致食管黏膜屏障作用下降的因素(长期吸烟、饮酒以及抑郁等),将使食管黏膜不能抵御反流物的损害。(二)反流物对食管黏膜的攻击作用在食管抗反流防御机制下降的基础上,反流物刺激和损害食管黏膜,其受损程度与反流物的质和量有关,也与反流物与黏膜的接触时间、部位有关。胃酸与胃蛋白酶是反流物中损害食管黏膜的主要成分。近年对胃食管反流病监测证明存在胆汁反流,其中的非结合胆盐和胰酶是主要的攻击因子,参与损害食管黏膜。(三)食管裂孔疝和GERD 不少GERD患者伴有食管裂孔疝,但食管裂孔疝并不都合并GERD,两者之间的病因关系还不明确。食管裂孔疝合并GERD的机制主要与LES张力低下和(或)出现频繁的短暂LES自发松弛(TLESR)有关。食管裂孔疝可能影响LES关闭或增强感觉刺激以至发生LES松弛。此外,卧位时疝囊有存液作用,吞咽时LES松弛,容易促使反流发生。【病理改变】 内镜下活检能最好评估GERD的损伤。目前虽无诊断NERD的病理标准,但光镜下仍可以有一定的病理改变:如表层细胞肿胀,灶状基底细胞增生,炎症细胞浸润,上皮乳头内血管扩张、充血等表现。糜烂性食管炎(EE)患者内镜下可见粘膜质脆,糜烂,溃疡,狭窄,Barrett食管等损害。可据发展阶段的不同分为三期,即早期、中期和晚期。其中早期病变最具特性,而中、晚期则与其他类型的食管炎难以鉴别。目前多采用Ismail-Beigi的早期GERD病理诊断标准:①基底细胞增生,其厚度超过粘膜上皮厚度的15%(正常厚度约10%);②固有膜乳头深度增加,其深度大于上皮厚度的66%(正常厚度小于66%)。仅凭上述改变,甚至在没有其他组织学异常表现的情况下,也可确定EE的诊断。【临床表现】GERD的临床表现可分为典型症状、非典型症状和消化道外症状。典型症状有烧心、反流;非典型症状为胸痛、上腹部疼痛和恶心、反胃等;消化道外症状包括口腔、咽喉部、肺及其他部位(如脑、心)的一些症状。1、胸骨后烧灼感或疼痛 此为本病的主要症状,多在食后1小时左右发生;半卧位、前屈位或剧烈运动可诱发,而过热、过酸食物则可使之加重。该症状在口服制酸剂后多可消失,但胃酸缺乏者由于烧灼感主要由胆汁反流所致,故服用后效果不显著。烧灼感的严重程度与病变的轻重不平行。严重食管炎尤其在瘢痕形成者可无或仅有轻微烧灼感。 2、胃、食管反流 每于餐后、躯体前屈或夜间卧床睡觉时,有酸性液体或食物从胃、食管反流至咽部或口腔。此症状多在胸骨后烧灼感或烧灼痛发生前出现。3、咽下困难 初期常可因食管炎引起继发性食管痉挛而出现间歇性咽下困难。后期由于食管瘢痕形成狭窄,烧灼感或烧灼痛反而减轻而为永久性咽下困难所替代,进食固体食物时可在剑突处引起堵塞感或疼痛。4、消化道外症状 本病除可致食管狭窄、出血、溃疡等并发症外,反流的胃液尚可侵蚀咽部、声带和气管而引起慢性咽炎、慢性声带炎和气管炎,临床上称之Delahunty综合征。胃液反流及胃内容物吸入呼吸道尚可致吸入性肺炎。近年来的研究已表明GER与部分反复发作的哮喘、咳嗽、声音嘶哑、夜间睡眠障碍、咽炎、耳痛、龈炎、癔球症、牙釉质腐蚀等有关。哮喘和慢性咳嗽可能是酸与气道上皮直接接触(微量吸入)引起的,也可能是酸与食管上皮接触引起食管肺迷走反射而间接导致的。婴儿LES尚未发育,易发生GERD并引起呼吸系统疾病甚至营养、发育不良。目前对GERD的研究已从胃肠专业涉及到呼吸、心血管、耳鼻喉科及儿科等多领域。【辅助检查】(一)X 线检查 传统的食管钡餐检查将胃食管影像学和动力学结合起来, 可显示有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等, 并能显示钡剂的胃食管反流, 因而对诊断有互补作用, 但敏感性较低。(二) 内镜检查 鉴于我国是胃癌、食管癌高发国家, 因此对拟诊GERD患者一般先行内镜检查, 特别是对症状发生频繁、程度严重、伴有报警征象或有肿瘤家族史的患者。上消化道内镜检查有助于确定有无反流性食管炎以及有无合并症和并发症:如食管裂孔疝、食管炎性狭窄、食管癌等,同时有助于NERD 的诊断。与先行诊断性治疗相比, 先行内镜检查能有效缩短诊断时间。活组织检查既是评价食管炎最灵敏的指标,也是排除食管癌的最好方法。因此,内镜及病理检查对诊断及评估本病的严重度有重要价值。目前GERD的内镜下分级标准采用最多的仍是1994年制定的洛杉矶分类:A级:一条或一条以上黏膜破损,长度≤5 mm;B级: 一条或一条以上黏膜破损,长度>5 mm,无融合;C级:两条或两条以上黏膜破损,有融合但周径<75%;D级: 两条或两条以上黏膜破损,有融合且周径>75%。BE约占GERD患者的10%~15%。发生Barrett化生的上皮,抗酸能力高于鳞状上皮,也不引起症状。内镜检查时如发现上皮呈微红色,自胃延伸至食管腔,即可疑及此症。当长度>3 cm时,称为长段Barrett,<3 cm时为短段Barrett。(三)24h食管pH 监测 目前为鉴定反流的“金标准”,即将一微探头固定在食管LES上方5 cm处,记录24小时的酸反流活动。24 h 食管pH 监测能详细显示酸反流、昼夜酸反流规律、酸反流与症状的关系以及患者对治疗的反应, 使治疗个体化。一般主张在内镜检查和PPI 试验后仍不能确定时应用24 h 食管pH 监测。检测指标主要包括三项基本内容:①总酸暴露时间:24小时总的、立位、卧位pH<4的总时间百分率;②酸暴露频率: pH<4的次数;③酸暴露的持续时间:反流持续时间≥5分钟的次数和最长反流持续时间。根据pH监测的有关参数由计算机测算酸反流积分:>15分为阳性;15~50分为轻度GERD;51~100分为中度GERD;>100分为重度GERD。近来又面世了无线pH监控系统。该系统利用一种具备遥测技术的胶囊,可以不借助导管将其放置在理想的部位取样分析48hr,该设备的问世可以提高患者的舒适度及依从性,有助于我们更好地了解酸反流与临床症状之间的相关性。(四)24小时胆汁反流监测 部分GERD 患者的发病有非酸反流因素参与, 特别是与胆汁反流相关。可通过检测胆红素以反映是否存在胆汁反流及其程度,目前使用较多的是Bilitec-2000胆汁监测仪。但多数十二指肠内容物反流与胃内容物反流同时存在, 且抑酸治疗后症状有所缓解, 因此胆汁反流的监测有一定局限性。(五)食管测压 食管测压不直接反映胃食管反流,但能反映食管胃交界处 的屏障功能。在GERD 的诊断中,食管测压除帮助食管pH 电极定位、术前评估食管功能和预测手术外, 还能预测抗反流治疗的疗效和是否需长期维持治疗。因此 食管测压能帮助评估食管功能, 尤其是对治疗困难者。 (六)多通道腔内阻抗仪多通道腔内阻抗技术采用了最新的介质无关接口(MII/pH), 能够不借助胃酸来确认食管内食物团块的存在。该阻抗仪可以借助一个微探头同时监测酸性或非酸性反流物(pH > 4)的存在。 【诊断】 反复烧心是GERD的特征性症状。GERD烧心频率和严重程度每次均不同,然而烧心频率、程度及时间与内镜检查病变的轻重无关。对于伴有典型反流症状群又缺乏报警症状的患者,可行PPI诊断性治疗。PPI 试验:服用标准剂量PPI,例如奥美拉唑20mg一日两次, 疗程1~2 周。服药后若症状消失或明显改善则为PPI试验阳性,支持GERD 的诊断;若停药后症状复发,复治再次取得阳性效果,则比监测食管pH值更可凭信。反之,如症状未见改善,并非是选择抗反流手术指征,而是需鉴别其他可引起烧心的疾病。PPI试验已被证实是GERD诊断简便、无创、敏感的方法, 缺点是特异性较低。若给予PPI治疗后食管pH检测仍异常持续性反流的称之为难治性烧心。持续性反流可能是由于患者依从性差,药物快速代谢或PPI和质子泵快速可逆性结合,或罕见高酸分泌疾病,如艾-卓综合症。对于PPI治疗无效或具有报警症状(吞咽困难、吞咽痛、出血、体重减轻或贫血)以及症状长期持续易造成BE危险的患者应该进行进一步的检查。若内镜发现食管下段有明显粘膜破损及病理支持GERD的炎症表现,则EE诊断明确。对NERD的诊断,有限的资料显示大多数NERD在其演进过程中并不发展为EE。患者以烧心症状为主诉时, 如能排除可能引起烧心症状的其他疾病, 且内镜检查未见食管黏膜破损, 可作出NERD的诊断。内镜检查对NERD的诊断价值在于可排除EE或BE 以及其他上消化道疾病, 如溃疡或胃癌。[鉴别诊断]完整而准确的病史是GERD诊断的基础。在一些难治性烧心伴有咽下困难的患者必须与以下疾病相鉴别。1、感染性食管炎常好发于免疫功能低下的患者。白色念珠菌、单纯疱疹病毒(HSV)-1型、巨细胞病毒(CMV)是最常见的原因。溃疡面多点活检的病理学检查为诊断提供明确依据。念珠菌属性食管炎内镜下可见无数黄白色小斑块,黏膜含有微生物,炎性细胞和坏死的黏膜。在高碘酸-希夫试剂或特殊银试剂中刷检和活检组织染色可见念珠菌假菌丝。HSV食管炎的内镜表现为无数囊泡, 以后破溃形成浅小呈火山状溃疡。溃疡边缘活检组织的鳞状上皮细胞—嗜酸性核内发现有HSV感染的病理效应。CMV食管炎特点是直径大(>2cm)且深的线性溃疡,活检取溃疡基底部组织,在成纤维细胞和血管内皮细胞-嗜碱性包裹体内有CMV感染的病理效应。2、嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilic esophagitis)为免疫介导的罕见疾病。好发于儿童和20~40岁成人,男女发病率约3∶1。半数患者有哮喘,皮肤反应,外周嗜酸细胞增多。这种疾病是由于食物过敏所致,表现胸部疼痛或烧灼感,固体食物吞咽困难,食物嵌塞的特点。内镜检查发现食管波纹状红肿,糜烂或纤维化,一处或多处环形食道僵硬、狭窄,无扩张。食管活检是诊断依据,在高倍视野下可发现嗜酸性粒细胞聚集。3、腐蚀性食管炎(Caustic esophagitis)常有吞服化学腐蚀剂的诱因,导致口咽,食管接触性液化坏死,急性溃疡,穿孔,狭窄。如果泛影葡胺(diatrizoate)和钡餐排除穿孔,可使用内镜评估食管损伤,若损伤严重,有穿孔危险,应避免检查。4、放射性食管炎(radiation esophagitis)是胸部放疗剂量>30 Gy(3000 r)时发生的。放疗剂量>60 Gy可引起严重食管炎和溃疡,导致出血、穿孔或形成瘘。同时用细胞毒药物如多柔比星化疗,可加重放射性损伤。典型症状如胸骨下痛,咽下疼痛,吞下困难等。吞钡和内镜检查能了解黏膜炎症、溃疡形成和管腔狭窄的范围与程度。5、碱性反流性食管炎(Alkaline reflux esophagitis)是一种发病率低且临床定义较模糊的疾病,即食管粘膜长时间反复接触非酸性胃或肠内容物所致,常在全胃切除后或胃毕Ⅱ术后。使用与胆盐结合药物治疗,如铝碳酸镁、硫糖铝或胶体铋可有效缓解症状。6、食管源性吞咽困难 GERD继发的食管狭窄及吞咽苦难要与食管性吞咽困难相鉴别。后者是由于食管平滑肌疾病所致的动力障碍,该吞咽困难对固体和流体均有吞咽困难的特征,与食团的大小无关。弥漫性食管痉挛和贲门失弛缓症是原发性食管运动障碍,而硬皮病是最常见的继发性障碍。食管吞钡造影是鉴别动力或机械性吞咽困难的首选。当提示动力疾病时,食管测压是诊断和提供食管蠕动和括约肌功能定性和定量的指标。【治疗】 治疗目的:①愈合食管炎症,消除症状;②防治并发症;③提高生活质量,预防复发。治疗包括调整生活方式、内科、外科和内镜治疗。具体措施有:抑酸以提高胃内pH;增加食管对酸、碱反流物的清除;促进胃排空;增加LES张力。(一)调整生活方式 体位是减少反流的有效方法,如餐后保持直立,避免过度负重,不穿紧身衣,抬高床头等。肥胖者应减肥。睡前3小时勿进食以减少夜间食物刺激的胃酸分泌。饮食宜少量、高蛋白、低脂肪和高纤维素,限制咖啡因、酒精、酸辣食品、巧克力等;戒烟;许多药物能降低LES的压力,使抗反流屏障失效,如黄体酮、茶碱、PG E1、E2和A2、抗胆碱药、β受体兴奋剂、α受体阻滞剂、多巴胺、地西泮和钙通道阻滞剂等,在应用时应加以注意。(二)内科药物治疗 药物治疗的目的在于加强抗反流屏障功能,提高食管清除能力,改善胃排空与幽门括约肌功能以防止胃、十二指肠内容物反流,保护食管组织。(1)抑酸剂:质子泵抑制剂(PPI)能持久抑制基础与刺激后胃酸分泌,是治疗GERD最有效的药物,目前临床应用的有奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑等,药物剂量分别为每次20mg、30mg、40mg、10mg、20mg,每天1-2次口服。PPI常规或双倍剂量治疗8周后,多数患者症状完全缓解,EE得到愈合。但由于患者LES张力未能得到根本改善,故停药后约80%的病例在6个月内复发。所以推荐在愈合治疗后继续维持治疗1月。若停药后仍有复发,建议在再次取得缓解后给予按需(on-demand)维持治疗:即在PPI中任选一种当有症状出现时及时用药以控制症状,可大大节省患者的治疗费用。为防止夜间酸突破(night acid breakthrough,NAB)的发生,对部分须严格控制胃酸分泌的患者,可以在PPI早晨1次的基础上,临睡前加用H2受体拮抗剂1次,有协同作用。(2)抗酸剂和粘膜保护剂:抗酸剂沿用已久,如氢氧化铝、碳酸钙等,近来较常用的有铝碳酸镁,常用方法为2片/次,每日三次,饭后1~2小时时嚼碎服下。铝碳酸镁对粘膜也有保护作用,同时能可逆性吸附胆酸等碱性物质,使粘膜免受损伤,尤其适用于非酸反流相关GERD患者。粘膜保护剂主要包括硫糖铝和铋剂,此类药能在受损粘膜表面形成保护膜以隔绝有害物质的侵蚀,从而有利于受损粘膜的愈合。硫糖铝的常用剂量为1g,每日4次,饭前1小时和睡前服用。 (3)促动力药:如多潘立酮、莫沙必利等,多潘立酮为多巴胺受体拮抗剂,对食管和胃平滑肌有显著促动力作用;莫沙必利是5-羟色胺受体4(5-TH4)的激动剂,对全胃肠平滑肌均有促动力作用,同时还能提高LES的张力,治疗用量为5~20mg,每日3次,饭前30分钟服用,其单独应用的效果与H2受体拮抗剂相似。 (4)联合用药:PPI是目前治疗GERD最主要的药物,但单用PPI不能解决所有的GER症状,PPI治疗NERD的疗效不如EE。抑酸与促动力药物的联合应用是目前治疗反流性食管炎最常用的方法,其中PPI与多潘立酮或莫沙必利合用的疗效较为明显。与单用PPI相比,联用促动力药物通过抑制反流和改善食管廓清及胃排空能力起到协同作用。巴氯芬(balcofen)是一种γ-氨基丁酸 (GABA)β型受体激动剂,有文献证实20mg tid的巴氯芬可以明显抑制食管下端括约肌短时松驰(TLESR),MII/pH阻抗仪监测显示巴氯芬可以明显减少非酸反流,但对食管酸暴露没有影响。巴氯芬停药前要逐渐减量,以防症状反跳。(5)用药个体化 不同病人用药要个体化。可根据临床分级,轻度GERD及RE可单独选用PPI或促动力药;中度GERD及RE宜采用PPI和促动力药联用;重度GERD宜加大PPI口服剂量,或PPI与促动力药联用。对久治不愈或反复发作伴有明显焦虑或抑郁者,应加用抗抑郁或抗焦虑治疗。5-羟色胺再摄取抑制剂(如氟西丁)或5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(如文拉法辛)可用于伴有抑郁或焦虑症状的GERD患者的治疗。根除Hp不会加重已存在的GERD,但也不会影响疗效。有询证医学证据提示Hp感染率与GERD严重性及食管腺癌发病负相关。故GERD患者不推荐行幽门螺杆菌监测或根除。(三)GERD的内镜治疗 2000年4月,美国食品药品管理局(FDA)批准两种新的内镜手术治疗GERD,即Stretta和EndoCinch法,前者是对LES区实施热凝固,后者是对贲门做缝合折襞。初步结果令人振奋,二者都可使GERD病人对药物治疗的依赖性减低30%~50%,但长期安全性及有效性仍有待随访。对于并发食管狭窄的患者,应当首选扩张治疗;在进行内镜手术之前,也宜先行扩张治疗。BE一般预后良好,但考虑到BE的存在有发生食管腺癌的风险,其发生食管腺癌风险比一般人群高30倍以上,故应定期内镜随访。随访周期应根据异型增生的程度而定。不伴有异型增生的BE患者应每2年接受1次内镜复查,如果2次复查后都未检出异型增生和早癌,可以酌情将随访间隔放宽;对伴有轻度异型增生者,第1年应每6个月接受1次内镜复查,如果异型增生没有进展,可以每年内镜复查1次;对重度异型增生的BE患者应立即行内镜下治疗或手术治疗。BE的内镜下治疗包括高频电治疗、氩离子激光凝固术(APC)、射频消融、光动力治疗、内镜下粘膜剥离术(ESD)等。内镜随访及治疗的目的是尽量减少BE患者罹患食管癌转外科手术的风险。(四)GERD的手术治疗 GERD时抗反流手术的主要适应证是:(1)年龄较轻,手术条件好的病人,可作为药物维持疗法的另一选项;(2)控制反流及其伴随的吸入性肺炎。药物治疗失败,一般不是手术治疗的指征,因为这表明症状不是GER引起的,往往与内脏敏感性增高或焦虑、抑郁有关。手术治疗的首选方法是腹腔镜下Nissen胃底折叠术(fundoplication)。手术成功率约85~90%;死亡率约0.2%;再发病率约2%~8%。手术后并发症可有咽下困难和气胀综合征(不能嗳气呕吐)。但是手术不能使症状根本治愈(50%以上病人仍需再次接受药物治疗),也不能防止以后发生食管癌。对无法停药且手术条件好的病人,手术治疗比终生服药更为可取,控制反流症状也比药物疗法好。参考文献(略)
代谢综合征是包括中心性肥胖(高体重)、高血压、高血糖、高血脂和胰岛素抵抗(高胰岛素血症)为临床特征的一组综合征,俗称“五高”,也有学者将高尿酸血症并列其中。美国国家胆固醇教育计划(NCEP)推荐将“五高”中符合“三高”者就列为代谢综合症。这些代谢异常是心脑血管疾病、糖尿病、痛风、脂肪性肝炎的重要危险因素,故曾有专家将这些称之为城市人群的“死亡四重奏”,可见代谢综合征的潜在危害性。北京安贞医院的姚崇华教授撰文指出:根据我国的代谢综合征诊断标准,具有以下3个或3个以上指标的人即为代谢综合征患者:超重和(或)肥胖,体重指数(BMI)≥25(将体重折算成公斤、身高折算成米,然后用体重除以身高的平方,即为体重指数);空腹血糖≥6.1毫摩尔/升和(或)餐后两小时血糖≥7.8毫摩尔/升;收缩压≥140毫米汞柱,舒张压≥90毫米汞柱;甘油三酯≥1.7毫摩尔/升以及男性高密度脂蛋白胆固醇<0.9毫摩尔/升或女性高密度脂蛋白胆固醇<1.0毫摩尔/升。依据这一标准在全国范围内开展的2002年中国居民营养与健康状况调查显示,全国的代谢综合征患者中,血压升高的约占90%、血脂异常的为80%以上、糖代谢异常的约占45%。研究表明,超重和肥胖是患代谢综合征的最重要危险因素,超重人群的发病率是正常体重人群的30倍,而肥胖人群的发病率是正常体重人群的76倍。随着年龄增长,超重和肥胖与代谢综合征发病率的关系越来越密切。研究同时证实,患有代谢综合征的人群发生脑卒中的概率要比非代谢综合征人群高5倍至6倍。有关专家提醒说,目前我国18岁以上人群的代谢综合征发病率已达6.6%,患病人数高达6000多万人。因此,正确认识和防治代谢综合征刻不容缓。虽然代谢综合征的发病机制及其每一个组分错综复杂,但是许多研究都发现中心性肥胖和胰岛素抵抗是代谢综合征发病的基本因素,而氧自由基的氧化损伤则是“二次打击”,起到了雪上加霜的作用。那么究竟什么是氧自由基,它与代谢综合征有什么内在联系呢?自由基是指含有不成对电子的原子或分子。在我们人体内具有生物学作用的主要是氧自由基:例如含氧的超氧阴离子、羟自由基、脂氧自由基;还有过氧化氢、单线态氧和臭氧等,通称活性氧。活性氧在体内具有一定的生物调节功能,如参于免疫反应和信号传导;但体内积累过多的活性氧自由基就会产生破坏行为,导致正常组织和细胞的损伤,并引发多种疾病。近年来关于氧自由基在代谢综合征发病过程中的作用研究日益引起人们的重视。 营养过剩引起的肥胖,尤其是不匀称的腹型肥胖是代谢综合征的始动环节。近年来的研究发现,脂肪组织是一个兼具内分泌及代谢作用的功能非常活跃的器官,可分泌多种生物活性因子(如瘦素、肿瘤坏死因子、胰岛素样生长因子和脂联素等)参与人体内分泌、免疫等系统的调节。其中很多因子与发生代谢综合征关系密切。代谢综合征患者超氧化物歧化酶(SOD,是清除体内主要氧自由基即超氧阴离子的抗氧化酶)活性降低、丙二醛(MDA,是脂质过氧化的代谢产物)堆积,均提示其抗氧化能力减弱,氧化应激增强。因此动态观察血清瘦素、脂联素、超氧化物歧化酶水平可以了解代谢综合征发生发展的过程, 亦可以作为疗效观测的指标。与肥胖紧密相随的当属脂肪肝。脂肪肝分为酒精性与非酒精性脂肪肝两种。二者虽然发病机制有所不同,但体内氧化剂增多及抗氧化能力下降引起机体氧应激水平提高是其共同发病机制。乙醇、缺血再灌注、淤胆、铁负荷过重及伴有氧自由基代谢产物的药物作用等均可诱发或加重氧应激过程。已知过多的氧自由基可直接氧化细胞膜上脂质分子,造成脂质过氧化,其代谢产物丙二醛(MDA)能与蛋白质形成加合物,从而激活机体的免疫反应而参与肝损害;氧应激还可诱导肝细胞色素酶CYPⅡE1的表达,从而加重脂质过氧化的损伤作用。此外,MDA等过氧化物可使细胞膜的流动性和通透性发生障碍,引起细胞功能失调甚至破裂、死亡。尤为重要的是,过氧化脂质可诱导中性粒细胞的趋化反应,刺激 IL-8、TNFα等致炎细胞因子的产生,促进中性粒细胞氧化爆发,产生更强烈的氧化损伤。在一定浓度范围内,氧自由基还可作为细胞信号分子直接刺激肝星状细胞的激活和增殖,促进肝纤维化的形成。 据最新流行病学统计,显性糖尿病及隐性的糖耐量异常比率已占我国成年人群的10%以上。以血糖异常升高和胰岛素抵抗为主要特征的2型糖尿病,实验已证明与氧化应激密切相关。高糖血症对机体有诸多毒性作用,包括使蛋白非酶糖基化。血浆中蛋白的非酶糖基化是与高血糖程度及作用时间成正比。正常糖代谢及自由基清除所需酶系均为蛋白质,当这些蛋白经非酶糖基化后其活性会大大降低。同时在蛋白糖基化和葡萄糖自身氧化过程中也会产生大量过剩自由基和过氧化氢;如欲清除则需要大量谷胱甘肽还原酶及其辅酶NADPH。在糖尿病时,由于糖代谢紊乱,NADPH供不应求,故会进一步加重氧化应激,进而会损伤胰岛细胞影响胰岛素分泌,从而加重病情,包括会诱发有氧自由基介导的各种糖尿病并发症。研究发现,氧化应激和炎症反应关系密切。机体氧化反应中产生的有害化合物可损害机体的组织和细胞,进而引起炎症。众所周知,“高血压、高血脂、高血糖”是冠心病的三大高危因素,但冠心病其实也是一种广义的慢性炎症性疾病。冠状动脉粥样硬化的产生是从低密度脂蛋白(LDL)在血管内皮下积聚形成脂质斑块开始的,LDL在该处被自由基氧化后产生氧化型LDL,刺激局部产生单核细胞趋化蛋白及其他趋化因子,这些物质又进一步吸引白细胞进入动脉壁引起慢性炎症。氧化型LDL能直接吸引巨噬细胞,通过诱导趋化一系列炎症因子促进巨噬细胞和血管内皮的结合。这些巨噬细胞可以吞噬大量脂质形成泡沫细胞。泡沫细胞积聚是脂质斑块增大并破裂的重要原因,一旦斑块破裂继而形成附壁血栓,其后果就是令人谈虎色变的急性心梗。代谢综合征中最容易被忽视的一环就是高尿酸血症。尿酸生成过多、排除减少是痛风的罪魁祸首。随着我国生活水平的普遍提高,长期高嘌呤饮食、酗酒等不良饮食生活习惯可导致嘌呤代谢紊乱,当导致尿酸结晶在体内沉淀积聚就会引发痛风。在人体细胞的胞浆内有种结构叫线粒体,它是人体内产生能量--ATP的主要“能源制造工厂”。但线粒体通过氧化磷酸化产生ATP过程中,因有电子渗漏,会形成氧自由基。同时ATP被利用后会降解成AMP和腺苷,腺苷最终通过次黄嘌呤及黄嘌呤氧化酶可降解成尿酸。而黄嘌呤氧化酶在正常情况下活性不高,但当处于氧化应激状态下就易被异常激活,促使次黄嘌呤氧化成尿酸,同时还伴有大量氧自由基释放,加重机体氧化应激。需要注意的是,当体内处在酸性状态下,尿酸很容易以结晶的形式析出,当沉淀在组织和关节中就会诱发炎征和病变。所以平时饮食宜多吃些柑橘、番茄、葡萄等新鲜水果及绿叶蔬菜(因含有大量抗氧化物质,也是碱性食品),少食用含高嘌呤的大鱼大肉及烟酒是预防痛风的行之有效方法。如到痛风急性发作程度,再服用消炎痛、秋水仙碱等止痛、促尿酸排泄药,就为时己晚,只能起事倍功半的作用。 综上可知,五高与自由基密切相关,如何能有效清除体内过剩自由基,防止氧化应激损伤,从而提高健康水平,已是放在我们面前的紧迫课题。大量研究已经证实,人体内本身具有清除多余自由基的能力,因体内有与自由基抗衡的抗氧化系统,包括有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶等以及维生素C、维生素E、还原性谷胱甘肽、胡萝卜素和有机硒等一些抗氧化剂。所以如能避免外在因素或各种不良习惯破坏这种氧化还原体系的平衡,就可防止代谢综合症的发生。为了维持机体的平衡,使我们能健康长寿,防患于未然,以下建议可供参考。一、拒绝抽烟:经科学研究表明,抽烟是目前产生自由基最快及最多的日常生活方式,它不但使诱发肺癌高达五十倍以上的危险率,还会诱发许多慢性病,例如心血管病症及糖尿病,研究证实一手烟及二手烟伤害是一样的,甚至后者危害性高于前者。二、减少做菜的油烟:中国人做菜喜欢煎煮炒炸,但这很容易使油和食品氧化产生自由基。较安全的油是含有丰富单不饱和脂肪酸,如橄榄油等。在制作过程尽量避免煎炸食物。另外高温烹调也会使蛋白质及氨基酸裂解,产生的胺类衍生物可致癌。三、尽量少服不需要的药物:因有些药物是有毒性的,例如抗生素,消炎痛剂,化疗药物等都会产生一定的自由基。患病时应该找医生对症下药。我们的医疗体制也有待向更科学的个性化治疗演进。四、避免农药的污染:农药会产生大量自由基。降低农药残留方法除了泡浸和冲洗,还有一种方法是将蔬果放入冰箱一至二天才用,这样可以降低百分之发八十至九十之农药残留量。五、多饮用干净水:健康的饮水每日应饮用干净水2000毫升以上。罐装各式饮料内可能含各种添加物,纯净且含一定矿物质的水才是最好的水分补充物。六、多食用蔬菜及水果:健康的饮食应是每日蔬果及肉类比例为七比三,蔬果中含有天然抗自由基的维生素及黄酮素,还有增加肠蠕动的纤维素。七、减少加工食物的摄取:食品加工过程中会添入色素,防腐剂及香料等,这类食品过多摄入身体也会在体内产生过剩自由基。例如腌制食品含有硝酸盐,加工过程中添加过量,会在胃中与肉类,蔬菜中之胺类作用,造成硝酸胺,而此为高致癌物。 代谢综合征的防治主要就应围绕改变各种不健康的生活习惯和消除各种危险因素并进行有效干预。包括应防止过度肥胖和有效减轻体重;减轻各种心理和环境因素导致身体氧化应激,从而诱发胰岛素抵抗;及时控制好血糖;注意饮食合理,改善脂代谢紊乱,控制血压等。卫生部健康教育专家胡大一教授撰文提出:有一个神奇的手机号码“14065430268”可供参考帮你构筑一条健康防线:140:收缩压要保持在140以下;6:血糖要小于6mmol/L;543:总胆固醇正常人要降到5以下;有糖尿病或冠心病者要降到4以下;同时有两种疾病者要降到3以下;0:零吸烟;268:女性腰围低于2尺6寸;男性腰围低于2尺8寸。 随着对自由基研究的逐步深入,科学家们越来越清楚地认识到,清除多余的自由基有益于疾病的预防和治疗,故天然抗氧化剂的研究开发对健康意义重大。这方面我国传统医学具有得天独厚的优势。目前发现食用菌中的多糖,茶叶、银杏叶、番茄、芦荟、葡萄籽、大蒜中分别提取的茶多酚、银杏黄酮、番茄红素、白芦黎醇、原花青素、大蒜素等都具有非常良好的抗氧化保健作用。因此,开发和利用高效无毒靶向的天然抗氧化剂作为自由基有效清除剂已成为当今生命科学领域的研究热点。科学家们相信,在21世纪,人类一定能进一步认识和掌控自由基对人体健康的作用影响,从而大幅度减少代谢综合征的发病率,使我们的生命质量实现一个新的飞跃。
临床表现 FAPS患者习惯用手保护腹部,表现出腹痛很严重或不愿意让医生检查腹部,甚至因恐惧而闭眼。患者在陈述病史时,往往对腹痛描述得非常形象,但体格检查时,却不能明确指出腹痛最剧烈的部位。 FAPS患者可有肌卫,但当其注意力分散后,肌卫可减轻或消失。当患者仰卧位存在腹壁触痛时,若抬头、抬躯干或下肢使腹肌变紧,也可引起类似的腹壁触痛或使触痛加重,即卡尔内(Carnett)征,这种征象常见于功能性疾病,但也可以见于半月线疝、腹直肌鞘血肿等器质性疾病。 当检查腹部压痛时,FAPS患者常诉有多部位压痛或广泛压痛,但对压痛的躯体反应与表情反应往往不一致。医师在反复触诊后可发现压痛部位不固定,在分散患者注意力后,压痛并不明显。检查反跳痛也存在同样的情形。 此外,罗马Ⅲ专家委员会还列举了闭孔肌征、腰大肌征等体征来鉴别FAPS与腹部炎症。 FAPS患者强调腹部包块的存在,事实上,患者所指腹部包块常为生理性的,如剑突、乙状结肠袢等。需要强调的是,对于拟诊断为FAPS的患者,一方面要通过体格检查寻找支持诊断的体征,同时也要注意排除或发现器质性疾病,如腹部动脉瘤,有1/3是在仔细腹部触诊时被发现的。发病的可能机制 FAPS疼痛涉及范围广,且对三环类抗抑郁药(TCA)有反应(该药可同时作用于周围和中枢神经),但不能鉴别FAPS是外周神经源性疼痛,还是中枢神经源性疼痛。某些FAPS患者外周神经损伤可持续向脊髓传入伤害性刺激,导致中枢致敏。这类神经损伤常见于腹部手术或妊娠及分娩时盆神经的损伤。中枢致敏一旦建立,即使没有周围神经刺激或极小的刺激亦可引起疼痛。同时,FAPS患者常伴有抑郁状态,这表明,中枢神经系统对疼痛的调节异常在FAPS的发病中起重要作用。 疼痛的中枢调节包括针对伤害性刺激的时相调节系统(抑制性和兴奋性)和与伤害性刺激无关的张力调节系统(与机体的稳态有关)。疼痛下行调节系统(如阿片和去甲肾上腺素途径)起源于不同脑干区域,可被伤害性刺激自发激活,它们调节脊髓背角兴奋性,并由此决定肠道传入神经冲动上传到脑部的数量。疼痛下行调节系统可改变机体对伤害性刺激的敏感性。张力疼痛调节系统起源于脑干5-羟色胺神经核,即使在没有伤害性刺激的情况下,此系统亦可调节机体对疼痛的敏感性。 许多精神异常(尤其是抑郁)与中枢5-羟色胺信号减弱有关,表明慢性疼痛状态亦与5-羟色胺下行调节信号减弱有关,从而提示慢性疼痛与抑郁之间存在关联。大脑皮质是疼痛调节的主要区域,参与疼痛调节和情感反应的大脑区域(前岛叶皮质、前扣带回、前额叶正中皮质和杏仁核)和环路十分相似,这是FAPS患者在感觉疼痛的同时常有情绪改变的病理生理基础。 早期不良生活事件和社会心理应激可导致FGID患者更易产生疼痛感觉。遗传因素、机体敏感性和应激事件在疼痛调节系统中也起一定作用,可诱发FAPS。诊断标准 必须包括以下所有条件:① 持续或近乎持续的腹痛; ② 疼痛与生理行为(即进食、排便或月经)无关或偶尔有关;③ 日常活动能力部分丧失;④疼痛不是伪装的;④ 不符合可以解释腹痛的其他功能性胃肠病的诊断标准。诊断前症状持续至少6个月,近3个月符合以上诊断标准。 治疗措施一般治疗 确定治疗目标,应向患者讲明,FAPS与慢性关节炎等疾病一样,治疗目标是缓解症状、改善功能。FAPS患者须定期随诊,一般随诊2、3次后,就可建立相互信任的医患关系,此后可延长随诊时间,减为每2~3个月1次。 让患者主动参与治疗;患者主动参与治疗有助于控制病情。让患者记几周病情日记,特别是记录腹痛发生的诱因及腹痛时的情绪反应。这不仅可了解诱发病情加重的因素,有助于发现患者面对腹痛时的反应,也有助于精神科专家选择适当的行为治疗策略。 根据症状的严重程度制定治疗方案;中等度间断腹痛,且腹痛发生与心理应激显然有关的患者,往往对心理治疗的反应良好。也可先给予抗抑郁药(如TCA),患者在接受TCA治疗使腹痛减轻后,便渐渐能够接受心理治疗。 向精神专科医生咨询;患者一般不愿去看精神科医生,因为他们不了解精神治疗的益处,担心这会影响自己的声誉,或者觉得这只是内科医生的推托之词。因此,心理治疗最好作为缓解腹痛和精神压力的辅助治疗,应同时进行药物治疗和心理治疗。 多学科合作治疗疼痛;多学科合作的疼痛治疗模式可为慢性疼痛患者提供综合、合理、有效的康复治疗,有助于缓解难治性慢性疼痛,可帮助患者逐渐摆脱止痛剂。还有一个意想不到的好处是可能会发现原来漏诊的疾病。药物治疗 抗抑郁药和抗焦虑;抗抑郁药尤其是三环类抗抑郁药(TCA)可同时发挥止痛作用和抗抑郁作用,缓解FAPS患者的疼痛。目前仅有少数临床对照试验,且试验结果尚不一致。与较新的抗抑郁药(如5羟色胺再摄取抑制剂)比较,TCA缓解疼痛更为有效。更新的抗抑郁药5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂在缓解疼痛方面更为有效。 仅在中重度FAPS患者中应用抗抑郁药。症状高度躯体化的患者若不能耐受常规量抗抑郁药,可先用极小量TCA,逐渐加量,或加用其他药物,或联合心理行为治疗,这是极为必要的。 应告知患者抗抑郁药治疗FAPS的有关知识:①改变脑内神经递质,减轻疼痛感觉;②所用剂量远低于精神疾病的用量;③用药几周后起效;④副作用将逐渐减小。 因长期应用苯二氮类药物可能产生依赖性或成瘾以及有可能降低痛阈、加重症状,不推荐长期服用。 止痛药物;多数止痛剂(如阿司匹林和非类固醇类抗炎药)疗效甚微,可能与药物作用靶点主要在外周有关。 应避免使用麻醉类止痛药,因为其不仅有使患者成瘾的可能,且可能会引起麻醉剂肠病(是指长期使用麻醉剂可导致肠道动力低下,痛觉敏感性增加)。若患者腹痛难以忍受,确实需要麻醉剂,医生应遵循麻醉剂的用药原则用药。 患者若长期服用麻醉剂,医生须向患者建议在几天至几周内逐渐停用,减量速度根据患者所服剂型及对药物的依赖程度来调整,必要时可短期服苯二氮类药物,以控制焦虑。可乐定有助于减轻药物撤退带来的不适症状和疼痛。同时启动包括多种药物和行为治疗的综合治疗计划。 抗惊厥剂;抗惊厥剂对慢性神经痛等慢性疼痛综合征有一定的疗效,且副作用较少,相对比较安全,成瘾性较小,可阻断疼痛和抑郁之间的恶性循环,用来替代TCA。其中研究较多的是加巴喷丁、卡马西平和拉莫三嗪。对一些难治性FAPS患者,可将抗惊厥剂作为一种辅助治疗手段。 其他药物 因为失眠可加重患者疼痛的感觉,打破慢性疼痛和睡眠障碍之间的恶性循环极其有利。药物(镇静类抗抑郁药、安眠药、镇静类抗精神病药)和非药物疗法(控制刺激强度、限制睡眠、肌肉放松训练)均可使用。 心理治疗 认知-行为治疗可帮助患者认识到自己错误的想法、感觉和行为,提高其控制症状的能力,使其学会处理应激事件或焦虑带来的内心巨大压力。如果医生将心理治疗作为辅助治疗方法及一种缓解疼痛、减轻躯体症状带来的不良心理应激的手段,患者就会乐意接受心理治疗。心理治疗对多数FAPS患者有益,精神科医生的全程参与治疗将有利于心理治疗发挥作用。